迄今，癌症依然是人类无法完全战胜的顽疾，攻克癌症一直是人类的梦想。据国内媒体报道，近期《自然》杂志旗下的《细胞死亡与分化》杂志刊发了一项研究，引起社会的极大关注：科学家或找到了癌细胞的“生死开关”，可激活其释放自毁信号。国外研究人员确定了CD95受体上一个可导致细胞死亡的关键表位，CD95受体又被称为“死亡受体”，如其名字所暗示的意思，一旦该受体被激活，就会触发肿瘤细胞的程序性死亡。

　　细胞自我死亡需要一定的程序，这些程序很多都是基因和一些蛋白分子。英国的西德尼·布伦纳、美国的H·罗伯特·霍维茨和英国的约翰·E·苏尔斯顿先后发现，有多个基因可导致细胞程序性死亡。如nuc-1基因，该基因编码的蛋白质能雷火app官网入口使DNA降解，因此被称为细胞死亡基因；ced-3和ced-4也是细胞死亡基因；细胞还有一个基因ced-9，即抗凋亡基因，这些基因经过相互制约和拮抗，最终决定细胞的自我死亡。由于发现了细胞凋亡的规律，上述三位科学家共同获得了2002年的诺贝尔生理学或医学奖。

　　后来，研究人员又陆续发现很多基因和分子都可以诱发细胞凋亡。其中，一种被称为泛素的多肽在需要能量的蛋白质降解过程中扮演着重要角色。这种多肽由76个氨基酸组成，最初是从小牛的胰脏中分离出来的。它就像标签一样，被贴上标签的蛋白质就会被运送到细胞内的“垃圾处理厂”(溶酶体)中降解，还可通过一系列分子机制诱导细胞凋亡。由于发现了这一机理，以色列的阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科，美国的欧文·罗斯共同获得了2004年的诺贝尔化学奖。

　　在更早之前，研究人员发现了细胞的另一种自然死亡现象。20世纪50年代，比利时科学家杜夫通过电子显微镜观察细胞的内部情况时，发现溶酶体是细胞内的一种细胞器，其功能是处理细胞摄入的营养物质并分解较大的颗粒。同时，他发现了细胞的自噬现象，并在1963年溶酶体国际会议上首先提出了细胞自噬的概念。因为这一发现，他和同事、电子显微镜专家克洛德、帕拉迪分享了1974年的诺贝尔生理学或医学奖。

　　泛素在人体内也存在，而且是一个系统，由3种不同蛋白质组成，包括泛素活化酶E1、泛素载体蛋白E2和泛素连接酶E3。泛素活化酶可以活化泛素分子，为标记目标蛋白(如致癌的蛋白分子或癌细胞上的蛋白分子)做好准备；泛素载体蛋白将泛素分子运载到目标蛋白附近；泛素连接酶固定住目标蛋白，促进其与泛素结合。有时，泛素分子也会被先送到泛素连接酶上，然后与目标蛋白结合。

　　让癌细胞也如细胞一样，运行自我毁灭的机制，需要找到触发的“开关”。大量的研究发现，触发癌细胞死亡有很多分子和路径，理论上只要利用其中的某一个分子或多个分子，就有可能让癌细胞死亡。

　　最近，美国加州大学戴维斯分校综合癌症中心的一个研究小组发现，癌细胞的CD95受体上一个关键表位(一个可以激活较大蛋白质的蛋白质部分)，可以导致细胞的程序性死亡。CD95受体(FasR)，也称为死亡受体，是一类位于细胞膜上的蛋白质受体。当被激活时，它们会释放信号，导致细胞自我毁灭。这意味着，对之加以利用，便能产生新的治癌方式。

　　具体来说，CD95受体需要与CD95配体(FasL)结合，才能启动癌细胞死亡。CD95配体有可能是细胞游离型的，也有可能出现在激活的免疫T细胞中。无论是哪种配体，都可以与细胞膜上的CD95受体结合，因此，当癌细胞膜上的CD95受体与活化T细胞中的CD95配体结合时，会增强CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)杀灭癌细胞的作用。

　　前文提到，免疫疗法是当前较受重视的抗癌疗法，CAR-T就是一种新型针对肿瘤的免疫细胞疗法，近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得了不错的效果。CAR-T中的“T”指T淋巴细胞，这是人体白细胞的一种，来源于骨髓造血干细胞，在血液、淋巴和周围组织器官中发挥免疫功能，其作用相当于人体内的“战士”，能够抵御和消灭肿瘤、外来异物等“敌人”。通过提取癌症患者的部分T细胞并进行基因处理，便生成了CAR(嵌合抗原受体)，这些嵌合抗原受体可以将T细胞改造成“超级战士”，去识别癌细胞表面的抗原(或标记)，并杀死癌细胞。

　　正因如此，研究人员需要找到另一种让CAR-T靠近癌细胞的方法。经过长期探索，研究人员发现，CD95受体能起到这种吸引CAR-T的作用，当CAR-T上的CD95配体与肿瘤细胞上的CD95受体相互识别后，就能既启动癌细胞的程序性死亡，又能提高CAR-T对癌细胞的杀伤功效，从而使CAR-T细胞免疫疗法更有效。

　　癌细胞是一种疯狂生长的细胞，而不像其他正常细胞一样会在一定周期内自行死亡，其原因在于癌细胞有一种独特的解毒机制。如果破坏这种自我解毒机制，癌细胞也会死亡，从而使治疗癌症成为可能。

　　在新陈代谢的过程中，癌细胞会产生大量的有毒代谢性产物尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)，这种产物是通过特定的酶代谢合成的，这种酶被称为尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶(UGDH)。如果前者在癌细胞中积聚到一定浓度，就会杀死癌细胞，但是癌细胞竟然能自己解毒，它通过自己拥有的代谢酶UXS1，来降解有毒代谢性产物，避免毒素在细胞内累积。

　　美国麻省理工大学医学院的一个研究团队提出了一种形象的比喻来解读癌细胞的这种解毒机制，即厨房的水槽模型。在厨房水槽模型中，合成有毒代谢物的酶是顶端的水龙头，分解有毒代谢物的酶则是末端的排水管，有毒代谢物就是水槽中的水。具体来讲，尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶是水龙头，代谢酶UXS1是排水管，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸就是有毒的水。当水龙头和排水管雷火app官网入口同时工作时，一进一出，积聚在水槽中的有毒水的水位就会保持在一个平衡水平，使癌细胞不会中毒死亡。

　　人不吃饭会饿死，癌细胞没有食物同样会饿死。除了杀死癌细胞外，多年来，研究人员一直没有放弃研究如何饿死癌细胞，实质上就是让癌细胞因缺少食物而凋亡。最近，中国的一项研究提供了饿死癌细胞的新视角。

　　厦门大学生命科学学院的一个研究团队在期刊《细胞研究》上发表的研究结果显示，如果限制癌细胞的葡萄糖供给，可以促使癌细胞凋亡。研究人员发现，低水平的葡萄糖会导致糖酵解产生的3-磷酸甘油酸(3-PGA)减少，细胞内的三磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)通过识别3-磷酸甘油酸水平的变化，感知到葡萄糖水平的变化，然后将信号传递给p53蛋白，由后者诱导癌细胞凋亡。

　　美国索尔克研究所的一个研究团队发现，调节肿瘤细胞的线粒体电子传递链活性，可以让免疫T细胞更容易发现和杀伤肿瘤细胞，增强癌症治疗效果。线粒体的能量传递主要通过复合物Ⅰ和Ⅱ，二者分别负责将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸中的电子、黄素腺嘌呤二核苷酸中的电子传递给辅酶Q，再经过复合物Ⅲ、细胞色素C、复合物Ⅳ的传递，最终产生关键的三磷酸腺苷，为癌细胞提供给养。

　　在小鼠实验中，相较于对照组，复合物Ⅱ缺失会导致小鼠的肿瘤生长显著减缓，且肿瘤杀伤因子水平提高。因此，研究人员尝试对肿瘤细胞中的电子传递链进行改造，比如，将与复合物Ⅰ发生相互作用的MCJ蛋白(线粒体内膜中的一种跨膜蛋白)敲除，来提高小鼠的抗肿瘤能力。研究人员期望这种方式能够取得实质上的成功，有一天能应用于临床。

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